当前头条：一针 2400 万＝上海一套房！刷新世界最贵药物记录，它凭什么？

本文作者：zzc

(资料图)

如果让你用上海市中心一套房换一针救命药，你会如何选择？

去年 11 月和今年 2 月，美国食品和药物管理局（FDA）和欧盟药物管理局（EMA）相继批准了首款 B 型血友病基因治疗药物 Hemgenix 上市[1,2]，刷新了世界最贵药的记录。

FDA 截图

根据其在美国公布的定价，Hemgenix 每剂 350 万美元，合人民币超过 2400 万元。

世界最贵药物，疗效如何？

Hemgenix 由 UniQure 和 CSL Behring 公司开发，是一种基于 AAV 载体血清 5 型（AAV5）的基因疗法，用于治疗 B 型血友病。

B 型血友病是一种罕见的 X 连锁遗传性出血性疾病，患者凝血因子 IX（FIX）的缺乏会引起关节或软组织反复出血，导致慢性疼痛、残疾和生活质量受损。这种疾病的全球发病率约为 1/25000（国内可能会更低）。

目前，临床上对于中、重度血友病的治疗主要通过预防性输注基因重组 FIX 制剂或者病毒灭活的血源性凝血酶原复合物，以替代凝血因子的合成缺陷[3]。然而，使用这些疗法的患者必须终生严格接受治疗，价格昂贵。此外，终生静脉输注 FIX 浓缩物还可能会导致 FIX 中和抗体的产生，使其有效性下降。

而 Hemgenix 则采用基因疗法，采用了病毒血清型中免疫原性最低的 AAV 载体。病毒载体内包含在肝特异性启动子控制下的 FIX-Padua 基因变体（Padua gene variant），在通过静脉给药并到达肝脏后，病毒可在肝细胞内稳定存在，并持续表达 FIX 蛋白。患者在治疗后几周内产生足够的凝血因子 IX，且活性保持在较高水平[4]。

研究论文截图

根据研发公司公布的一项单臂、单剂量 III 期临床试验显示，54 名接受 Hemgenix 单次剂量治疗的患者年出血率从 4.19 降至了 1.51，凝血因子 IX 的活性在治疗后 18 个月随访时较基线上升了 34.3%。94% 的参与者在接受治疗后两年内停止了所有预防性替代治疗，且患者健康相关生活质量显著改善。临床试验中未发现与治疗相关的严重不良反应[4]。

此外，Hemgenix 还能够提供持久的保护。另一项临床试验数据表明，单剂量基因治疗能够为中重度血友病患者提供超过八年的充分保护[5]。

根据 Hemgenix 的药物说明书，其适应证很广，所有符合以下情况的成人 B 型血友病患者均有用药指征，且无禁忌症：包括目前使用因子 IX 预防治疗，或当前或既往有危及生命的出血，或反复出现严重的自发性出血者。

这款药物的诞生，无疑为 B 型血友病患者带来了新的希望。

2400 万，是患者福音还是空中阁楼？

然而，在带来希望的同时，Hemgenix 也因为 2400 万的定价陷入争议。

对于 Hemgenix 来说，基因治疗技术本身也是一项成本较高的技术。有研究显示，开发一款新药物平均需要 9.4 到 28.3 亿美元的研发成本[6]。而 B 型血友病患者人数少，研发此类「孤儿药」的药企需要在较小的患者群体中收回其投入的巨额研发成本，这在一定程度上也对药品定价有所影响。

不过，Hemgenix 不像 CAR-T 等治疗方法需要修饰患者自身的细胞，进行「私人订制」，同样的重组病毒可用于所有患者，也极大降低了生产成本。

那么，2400 万的定价究竟是怎么来的？

实际上，CSL Behering 公司并没有通过对生产成本和上游研究成本的计算来证明定价的合理性，而是基于预防性治疗的终生成本进行了经济评估。

根据美国血友病基金会的数据，对于重症 B 型血友病患者，如果想获得相对良好的生活质量，避免出血等意外的发生，仅凝血因子替代治疗的平均年费用就要超过 30 万美元。另有数据显示，在美国中重度 B 型血友病患者终生治疗花费要超过 2000 万美元。

而通过 Hemgenix 的基因疗法治疗后，患者可在用药后长期获得缓解，大大减少了未来医疗保健的费用。根据 CSL Behring 公司的声明，即使以 350 万美元的高昂价格，Hemgenix 也能通过减少或消除患者定期注射凝血因子 IX 的需求，为美国医疗保健系统每个接受治疗的人节省 500 万至 580 万美元[1]。

图源：视觉中国

尽管如此，Hemgenix 的高昂价格仍然引起了许多专家和组织的忧虑。

「对于中等收入国家来说，如果这些疗法在健康方面是立竿见影的，但潜在的节省发生在未来，那么这些节省下的数字可能对他们不起作用，」波士顿大学 Questrom 商学院的健康经济学家 Rena Conti 说。

此外，许多组织也在尝试为低收入国家的患者提供基因治疗药物的更为可持续的解决方案，例如将技术和知识转移给当地的生产商，或与当地政府和组织合作推广和支持医疗保健计划。

除了 Hemgenix，目前还有许多其他基于 AAV 载体的基因疗法正在开发中。例如，BioMarin 公司正在开发一种基于 AAV5 载体的基因疗法，用于治疗 A 型血友病，目前已经完成了 III 期临床试验；Sangamo Therapeutics 和 Pfizer 也正在合作开发一种基于基因编辑技术的血友病治疗药物，通过直接编辑患者的基因来治疗血友病。

可以预见的是，未来会有更多基因疗法源源不断地涌现，而世界最贵药物的记录也极有可能会被不断刷新。那么，谁来支付这笔巨款呢？

对于昂贵的基因治疗，目前还没有一套成熟的定价以及保险报销解决方案。以美国为例，药物价格主要基于市场能够承受的价格来制定；而在欧洲国家，价格谈判受到国家卫生系统的价格调控，因而一般价格较美国偏低。

此外，基因疗法制造商通常采用的还有一种被称为「基于价值的协议（Value-Based Agreements）」的报销模型。它允许制造商与支付方就药物的价格进行谈判，以便在药物达到预期疗效时获得更高的补偿。例如，制造商可能会同意在药物未能达到预期疗效时提供折扣或退款，为支付方提供更多的保障。

为适应各国医疗保险制度，CSL Behring 公司也正在研究「真正」创新的支付模式，以支持当地报销，以期「反映治疗的临床、经济和社会价值」，同时「帮助管理预算影响并确保医疗保健系统的可持续性」。（策划：z_popeye｜监制：gyouza）

致谢：本文经北京医院血液科主任医师 范芸 专业审核

题图来源：视觉中国

参考资料：

1. Nature 新闻 Researchers welcome $3.5-million haemophilia gene therapy — but questions remain (nature.com)

2. 彭博社新闻World’s Most Expensive Drug Revives Push for New Payment Models (bloomberglaw.com)

3. 血友病诊断与治疗中国专家共识（2017年版）中国血液学杂志 2017 doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.05.002.

4. Gene Therapy with Etranacogene Dezaparvovec for Hemophilia B. N Engl J Med. 2023 Feb 23;388(8):706-718. doi: 10.1056/NEJMoa2211644. PMID: 36812434.

5. Adeno-Associated Mediated Gene Transfer for Hemophilia B:8 Year Follow up and Impact of Removing “Empty Viral Particles” on Safety and Efficacy of Gene Transfer. Blood, 2018. Doi：10.1182/blood-2018-99-118334.

6. R&D Costs of New Medicines: A Landscape Analysis. Frontiers in Medicine. 2021. Doi: 10.3389/fmed.2021.760762